重大突破！首款肺干细胞原创新药获批临床试验

2020-08-11

“播”下新生的“种子”，损伤的肺部就能再生、修复，早、中期特发性肺纤维化有了全新的治疗方案。

由国家重点研发计划干细胞专项首席科学家、同济大学医学院左为教授团队主导研发的“REGEND001细胞自体回输制剂”日前获得国家药品监督管理局临床试验批准，这意味着这款原创新药（First-in-class）的研发正在提速，它也将成为全世界第一个获批进入临床的肺干细胞产品。

人体的种子细胞 

干细胞因具有很强的自我更新和分化能力，被认为有潜力用于上百种疾病的治疗。但是这些“种子”如何保持稳定、安全，又以何种方式再次融入人体发挥治疗效用，这些问题使得干细胞治疗研究在近20年一直处于生命科学领域的焦点。大约7年前，在美国诺奖得主实验室从事美国博士后研究的左为意识到，相比干细胞的生物学基础发展，聚焦疾病的应用型研究更为迫切，于是他请辞奔赴新加坡干细胞专家弗兰克麦基翁（Frank McKeon）实验室，开始肺脏干细胞研究，希望为全世界上亿肺损伤患者带来帮助。

左为和实验室团队成员完成了肺干细胞分离和大规模增扩技术，但这些“种子细胞”怎样才能“到达被需要的地方发挥作用”仍然是未解难题。突破性进展在一次突发奇想中发生了——左为想到，既然空气是从气道进入肺的，何不将肺干细胞也通过气道送入呢？两周后，他惊喜地发现，显微镜下的肺切片呈现大量干细胞荧光点，试验流感小鼠的体内新生了很多肺泡结构。“当时很兴奋，赶快告诉导师我有了一个‘Big discovery（重大发现）！’。”这项重大发现于2015年在《自然》（Nature）发表时激起千层浪，多家医学杂志及新闻媒体转载和报道，引发临床期待。

干细胞来源于特发性肺纤维化患者赵勇（化名）

生根发芽

从实验室到临床 

“这项技术什么时候能用到人身上？”“我的有生之年或许看不到了，这要看Wei的了。”左为至今清晰记得当年成果发布的媒体会上记者与导师麦基翁的对话。从创新源头到一款药物的上市往往要经历甚至几十年的漫长研发周期，耗费巨大，但一想到这些进展距离疾病治疗更近一步，左为深感肩头责任。

“我一直想推进技术转化，国内有丰富的临床资源，加上近几年重视科研，特别是生物医药领域也有很多改革和政策支持，我想这或许是最好的时代机遇。”登上新加坡到上海的航班，回国加盟同济大学，左为成为当时同济最年轻的教授之一，实验室团队活跃、高产。


与此同时，肺干细胞一类新药药品研发生产的吉美瑞生创业团队也搭建、发展起来了。基础研究与成果转化双轨推进，多项国家干细胞临床研究备案项目陆续发起，左为团队与广州医科大学附属第一医院、同济大学附属上海市东方医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、第三军医大学附属西南医院等多家顶级医疗机构合作，开展基于支气管基底层肺干细胞的探索性临床研究。

“传统的治疗方式就像做减法，例如杀掉细菌；肺再生则是做加法，重新搭建一个组织器官。但再造一个系统是极其困难的，需要突破技术、保证安全。”克服重重困难，团队完成全球首例人类肺脏再生移植，将患者支气管干细胞进行体外扩增再移植到病灶部位，成功修复替代损伤的肺部组织。这项转化医学研究成果在国际期刊《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）发表，也入选中国医药生物技术2018年度十大进展。

是“定制” 也是普惠 

“此次获药监局批准临床标志着这项技术将从探索性研究走向规模化试验，这一产品也将进入标准化、规范化的试产。”左为教授团队研发的“REGEND001”制剂以支气管基底层成体肺干细胞为来源，通过患者自体干细胞“定制”制剂，可以再生肺泡，直接改善肺部血-气交换功能，同时拮抗成纤维细胞的增生，以此治疗特发性肺纤维化。

“基础研究的创新需要天马行空的想象，新药开发则需要一丝不苟地完成繁复数据验证，而生产管理、商业化事务又是另外一套体系，在多个频道里自如切换需要集合很多智力、劳动力和资本力量。”在“前人未至之地”耕耘，鲜有能够借鉴的经验，但左为仍然坚持要走完从原始创新到药品开发的全过程，就是为了带出一支队伍，全面为这项事业提速。


“我们在人体身上验证过了，安全性、有效性都是可靠的，所以我们心里是有底的。另一方面我们也很明显地感受到国家干细胞技术监管的分级管理生态对行业发展的促进，监管部门正帮助我们这样的团队改进工艺和管理，审批流程也大大提速，一批中国最优质的干细胞产品正在崛起。”左为乐观地表示，预计这款新药大约在2-3年后或可有条件上市。

这项产品的相关技术还有望用于新冠肺炎患者肺纤维化的后续治疗，此前团队针对新冠重症治疗的药品研发也获得国家药监局的紧急审批，但随着疫情控制重症患者数量减少，这项研究暂缓。但团队还尝试利用干细胞重生肺，通过模拟带有不同特征的肺脏微器官来测试哪类人群更具易感性，争取为疫情防控提供更多科学信息支持。


“中国有1亿肺病患者，我们必须加快研发进度，控制研发成本，做出标准化产品真正惠及患者。我们也特别想在肾脏干细胞治疗上有突破，不仅是因为肾脏病患者数量也很大，更因为很多年轻人患病，他们的健康急需改善。”在左为教授的微博和吉美瑞生的微信公号里，常常会有肺病或肾脏病患者针对新发布的研究进展留言，言语间流露着期待和迫切，这些文字对他来说，是压力也是动力。

“其实从科学的角度来看，从器官发育的角度来说肺脏和肾脏很相似，都是树状的结构，所以我们发现许多机理都相通。”目前团队也正攻关肾脏疾病的干细胞治疗研究，已发现两类肾脏干（祖）细胞有较强的修复作用，已进行药学研究和动物实验，计划今年启动第一个肾脏干（祖）细胞移植的临床试验。


“再生就是发育的重演，成年之后的发育就是再生，而个体发育也是物种进化的演绎。生命真是精妙而神奇的，再生医学的研究很有许多有意思的未解之谜，等待我们去探索。”左为说。